Purification engineering technology research center of Sichuan Province Natural Medicine
四川省天然藥物分離純化工程技術研究中心
行業(yè)及政策
中藥藥學變更研究——為中藥企業(yè)排擾解難
本文來自： 發(fā)布時間：2025-07-10
隨著中藥科學技術的發(fā)展以及中藥制劑規(guī)?；I(yè)化的不斷提高，科學技術、生產設備、科研成果在中藥制劑中的應用，諸多中藥企業(yè)在實際生產過程中，出現產品生產不順暢、生產效率低、質控簡單等現狀，已成為阻礙中藥企業(yè)的發(fā)展瓶頸。2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則》。該指導原則符合中藥制劑變更研究特點和規(guī)律，有利于促進中藥高質量發(fā)展。
變更指導原則的出臺實施，為中藥企業(yè)技術革新、解決實際的生產問題提供了技術指導和政策支持，但原則實施多年，國內一些中藥生產企業(yè)對變更政策理解與技術研究把握不到位，變更研究過程中走了彎路、出現偏差，急需走出困惑。成都普思生物專注于中藥新藥研發(fā)、上市產品變更技術研究多年，為此積累對變更研究經驗與對政策的理解，并分享，希望能為中藥企業(yè)排擾解難，具體如下：
一、中藥制劑變更目的
1.隨著產品研究和認知的深入，完善生產工藝、質量控制、使用等方面內容和要求；2.適應生產轉移、設備變更以及生產規(guī)模變化的要求，生產出符合質量設計要求的產品；3.提高生產效率、降低生產成本；4.使工藝更簡單、流暢，適應自動化、智能化生產需要；5.適應勞動保護、環(huán)境保護等要求的不斷提高；6.以及質量控制理念和管理方式的改變，使生產工藝的可行性、可控性和合理性不斷提高等。
二、變更類別劃分
基于風險管理的理念，并結合中藥變更特點，劃分為三類，即重大變更、中等變更和微小變更。重大變更是指對藥品的安全性、有效性和質量可控性可能產生重大影響的變更；中等變更是指對藥品的安全性、有效性和質量可控性可能有中等程度影響的變更；微小變更是指對藥品的安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響的變更。
三、變更項目
變更項目包括變更生產工藝、變更制劑處方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格、變更注冊標準、變更包裝材料和容器、變更有效期或貯藏條件、變更制劑生產場地等。
四、物質基礎研究內容
對于中藥復方或單方制劑，藥用物質基礎研究內容一般包括但不限于出膏率(干膏率) 、浸出物、指紋圖譜(特征圖譜)以及多種成分含量的比較。有效成分或有效部位制成的制劑、特殊制劑、外用制劑必要時應提供吸收利用相關的研究資料。研究者也可根據變更的實際情況確定相關研究內容，并秉承科學嚴謹的態(tài)度開展研究工作。
五、申報形式
屬于重大變更的，以補充申請方式申報，應當經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后實施；中等變更在實施前，報省級藥品監(jiān)管部門備案；微小變更在年度報告中報告。
六、技術資料要求
藥品上市許可持有人應根據所申請事項，按以下編號及順序提交申報資料，不適用的項目應注明不適用并說明理由。
1、藥品注冊證書及其附件的復印件
包括申報藥品歷次獲得的批準文件及其附件，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊證書、補充申請批準通知書（批件）、變更備案件、藥品標準制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質量標準、生產工藝、說明書、標簽及其他附件（原料、輔料和內包材供應商如有在國家藥審中心原輔包備案平臺登記為“A”的截圖證明）。
2、證明性文件
境內持有人及境內生產企業(yè)的《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復印件（如該品種委托其他企業(yè)生產，需提供委托企業(yè)和受托企業(yè)生產許可證委托和受托變更記錄）。
3、檢查相關信息
包括藥品研制情況信息表、藥品生產情況信息表、現場主文件清單、質量標準、生產工藝、標準復核意見以及檢驗報告。
4、立題目的和依據
需要詳細說明藥品變更的目的和依據。
5、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明
包含國家藥品監(jiān)督管理部門批準上市以來歷次變更說明書的情況說明，現行最新版說明書樣稿。
6、修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明
7、藥學研究資料
（1）變更生產工藝
①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。
②變更工藝資料，包括變更前后對比研究資料和變更后工藝研究資料、驗證資料、批生產記錄等。
③變更前后質量對比研究資料。
口服固體制劑應重點說明對藥物的溶化性、溶散時限或崩解時限的影響。
提取的單一成份或提取物制成的制劑，應重點關注變更對溶出度的影響。
④變更后連續(xù)生產的3批樣品的自檢報告書。
⑤提供6個月加速及長期穩(wěn)定性研究資料。
⑥變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。
⑦對變更后產品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗方案進行長期穩(wěn)定性考察，考察結果在年報中報告的承諾（承諾還應包括“如有異常情況及時上報”的內容）。
（2）變更制劑處方中的輔料
①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。
②變更前后輔料相關情況說明及其質量標準。
③制劑處方研究資料。
④變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料、批生產記錄等。
⑤變更前后質量對比研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
⑥變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。
⑦提供6個月加速及長期穩(wěn)定性研究資料。
⑧變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。
對變更后產品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗方案進行長期穩(wěn)定性考察，考察結果在年報中報告的承諾（承諾還應包括“如有異常情況及時上報”的內容）。
⑨變更用于兒童的矯味劑、香精、色素等藥用輔料，提供安全性研究資料。
⑩外用制劑等根據制劑特點進行非臨床刺激性、過敏性等研究資料。
?修訂完善的說明書、標簽。
（3）變更規(guī)格或包裝規(guī)格
①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。
②變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料、批生產記錄等。
③變更前后質量對比研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。
④變更后連續(xù)生產的3批樣品的自檢報告書。
⑤提供6個月加速及長期穩(wěn)定性研究資料，并提供與原規(guī)格藥品進行穩(wěn)定性對比的研究資料。
僅為裝量規(guī)格的變更、不變更處方工藝、包裝材料，應進行穩(wěn)定性分析，酌情進行穩(wěn)定性研究。
涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，需提供穩(wěn)定性研究資料。
⑥對變更后產品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗方案進行長期穩(wěn)定性考察，考察結果在年報中報告的承諾（承諾還應包括“如有異常情況及時上報”的內容）
⑦修訂完善的說明書、標簽。
（4）變更注冊標準
①注冊標準變更的原因及詳細變更情況。
②注冊標準變更相關的研究資料，以及變更前后的對比研究資料。
增加或改變分析方法，提供方法學研究資料以及變更前后比較研究資料。
變更檢查項中相關物質的規(guī)定限度或變更含量限度或范圍，提供變更的依據，如：臨床研究用樣品的測定數據、上市以來藥品的檢測數據等，同時提供相關的安全性研究資料或文獻資料等。
③變更前后的質量標準。
④連續(xù)3批樣品的自檢及復核檢驗報告書。
⑤穩(wěn)定性研究資料。
⑥對變更后產品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗方案進行長期穩(wěn)定性考察，考察結果在年報中報告的承諾（承諾還應包括“如有異常情況及時上報”的內容）。
（5）變更包裝材料和容器
①說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質量標準（如新增包材供應商，需提供其營業(yè)執(zhí)照、生產許可證、物料授權使用書、國家藥審中心原輔包備案平臺登記為“A”的截圖證明、發(fā)票、購貨合同等復印件）
②變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究資料，包材的等同性/可替代性研究資料。
③根據品種情況提供包材相容性研究資料，并提供持續(xù)考察相容性的承諾。
④包裝密封性研究資料。
⑤包裝工藝驗證資料。
⑥變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。
⑦變更前后兩種包材或容器中的藥品在不同包裝條件下的6個月加速及長期穩(wěn)定性試驗資料（變更后暫定藥品有效期為：申報材料時穩(wěn)定性（加速和和長期）研究數據+12個月，企業(yè)需待暫定有效期的穩(wěn)定性考察結束后方可再次申請延長藥品有效期）（如出現超過變更前藥品規(guī)定的有效期的情形，企業(yè)應按藥品有效期變更備案提交申請）。
⑧變更前后藥品穩(wěn)定性對比研究資料。
⑨對變更后產品持續(xù)按照穩(wěn)定性試驗方案進行長期穩(wěn)定性考察，考察結果在年報中報告的承諾（承諾還應包括“如有異常情況及時上報”的內容）。
⑩修訂完善的說明書、標簽。
（6）變更有效期或貯藏條件
①變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。
②按照確定的穩(wěn)定性試驗方案對3批藥品進行穩(wěn)定性研究的資料。
③穩(wěn)定性研究期間藥品的質量控制項目和試驗方法、生產工藝、制劑處方、內包材、貯藏條件是否發(fā)生變更的說明。
④三批成品檢驗報告單（全檢驗）。
⑤修訂完善的說明書、標簽。
8、藥理毒理研究資料
根據變更事項的類別，提供相應的藥理毒理試驗資料和/或文獻資料。
9、臨床研究資料
根據臨床相關變更事項的類別，提供以下臨床研究資料和/或文獻資料。
變更事項需臨床試驗數據提供支持依據的，應先申請臨床試驗，提供擬進行臨床試驗的計劃和方案。
擬同時申請減免臨床試驗的，需要提供既往開展的循證等級較高、質量較好的臨床研究資料（如有，需提供完整的臨床研究總結報告），支持申請事項的相關國內外文獻資料，其他支持性證據及相關證明性文件。
10、產品安全性相關資料綜述
產品安全性相關資料包括上市后安全性研究及相關文獻資料，國家不良反應監(jiān)測中心反饋的不良反應數據，企業(yè)自發(fā)收集到的不良反應數據，相關臨床研究、臨床應用、文獻報道等，以及境內外各種渠道收集到的關于本品不良反應的詳細情況等。
產品安全性相關資料綜述，指根據變更內容對以上安全性相關資料進行總結，為變更提供支持性證據。
11、國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定的其他資料。
（1）已上市中藥變更的研究需采用能代表生產實際情況的樣品。生產工藝驗證工作需采用生產規(guī)模的樣品。變更前后藥品質量比較研究，采用變更前連續(xù)3批樣品和變更后連續(xù)3批樣品進行。
（2）驗證資料需提供驗證方案、驗證報告及驗證批記錄。
（3）注射劑品種需提供不少于6個月的穩(wěn)定性研究資料。
（4）藥學研究資料中涉及穩(wěn)定性數據研究的，需提交經批準的穩(wěn)定性試驗方案及各取樣點的檢驗報告單。持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內容：
①每種規(guī)格、每個生產批量藥品的考察批次數；
②相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；
③檢驗方法依據；
④合格標準；
⑤容器密封系統的描述；
⑥試驗間隔時間（測試時間點）；
⑦貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；
⑧檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。
（5）穩(wěn)定性研究報告應包括以下內容：
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